制藥工業(yè)中使用到的各種質(zhì)量的水中，注射用水是重要的，因此在對(duì)注射用水的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和分配各個(gè)環(huán)節(jié)都有著非常嚴(yán)格的要求，并且必須通過(guò)一系列的認(rèn)證。本文將對(duì)注射用水的生產(chǎn)及使用過(guò)程作詳細(xì)介紹。

 一、注射用水的質(zhì)量要求

　　在制藥工業(yè)使用的各種質(zhì)量的水中，注射用水(WFI)一直以來(lái)都是制藥用水中重要的。注射用水用于制造各種注射液，如與患者血液直接接觸的疫苗、點(diǎn)滴靜脈輸液和類似產(chǎn)品，并用于清洗包裝這些產(chǎn)品的藥瓶以及生產(chǎn)這些產(chǎn)品的設(shè)備。因此，要求水中一定不能存在有毒或可能妨礙產(chǎn)品療效的污染物。

　　各個(gè)國(guó)家藥典都對(duì)注射用水作出了明確規(guī)定，但是制藥工業(yè)的化使得世界各地的公司為了能在美國(guó)市場(chǎng)上銷售產(chǎn)品就必須按照美國(guó)市場(chǎng)的要求制造產(chǎn)品，這就使得美國(guó)藥典成為了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。表1列出了美國(guó)藥典所規(guī)定的注射用水要求。

　　高純水很容易吸收大氣中的CO2，然后發(fā)生水解，形成碳酸氫離子，并且提高了電導(dǎo)率。美國(guó)藥典對(duì)CO2對(duì)電導(dǎo)率的影響提出了補(bǔ)償?shù)姆椒?，但是這一方法十分復(fù)雜，使在線導(dǎo)電率監(jiān)測(cè)不再那么簡(jiǎn)便易行。因此，制藥廠家在用戶端所要求的電導(dǎo)率都低于注射用水電導(dǎo)率，補(bǔ)償CO2的影響，通常都把用戶端的電導(dǎo)率設(shè)在0.1~1μS/cm。

　　總有機(jī)碳是衡量水中有機(jī)物質(zhì)數(shù)量的一個(gè)尺度，其大多數(shù)是腐植酸和灰黃霉酸，以及在水處理過(guò)程中產(chǎn)生的各種衍生物。對(duì)于這些物質(zhì)大多數(shù)在水純化過(guò)程被去除，由于注射水是通過(guò)純化水進(jìn)一步純化而產(chǎn)生。因此，總有機(jī)碳的要求在注射用水中相對(duì)比較容易做到。

　　由于細(xì)菌能使血液受到感染，所以細(xì)菌數(shù)的控制是必須的。此外，注射用水還必須是無(wú)熱原水。熱原被注入血液時(shí)，會(huì)引起患者發(fā)熱。它們大多是內(nèi)毒素，內(nèi)毒素是較大的蛋白分子，是細(xì)菌代謝或者細(xì)胞分解時(shí)產(chǎn)生的。其主要來(lái)源是革蘭氏陰性細(xì)菌，如Escherichiacoli,Streptococcusfaecalis,Clostridiumwelchii和Pseudomonasspp。無(wú)熱原要求，是注射用水和相對(duì)要求較低的純水一個(gè)本質(zhì)的區(qū)別。

二、注射用水的生產(chǎn)

　　某些熱原分子能被高于120℃的溫度所分解，該溫度能保證水中無(wú)菌。以前的藥典規(guī)定，注射用水須通過(guò)蒸餾方式產(chǎn)生。但是，由于內(nèi)毒素分子的大小適中，分子量阻斷值為6000道爾頓的超濾法和反向滲透法(其有效分子量阻斷值約為200道爾頓)都能生產(chǎn)無(wú)熱原水?，F(xiàn)今日本的藥典允許使用這兩種方法的任一方法來(lái)替代蒸餾法生產(chǎn)注射用水。美國(guó)藥典允許采用反向滲透法，不過(guò)當(dāng)前英國(guó)和歐洲藥典都規(guī)定注射用水必須通過(guò)蒸餾產(chǎn)生。目前，制藥企業(yè)一般都采用蒸餾法是因?yàn)檫@種方法被普遍認(rèn)為是一種“更安全的”方法。然而，制藥蒸餾室成本很高，蒸餾的源水必須是純化水(純化水必須滿足與注射用水一樣的化學(xué)純凈度標(biāo)準(zhǔn))并使用清潔蒸汽作為加熱介質(zhì)，所以它們的運(yùn)行成本很高。膜滲系統(tǒng)在資本和運(yùn)作成本上都較低，(所以有人提出采用滲膜生產(chǎn)“無(wú)熱原水”用于諸如洗瓶和反應(yīng)器清洗等高消耗、無(wú)產(chǎn)物的應(yīng)用領(lǐng)域，把蒸餾生產(chǎn)注射用水只用作一種產(chǎn)品的成分，目前對(duì)其經(jīng)濟(jì)性尚有爭(zhēng)論。)表2列出了各種生產(chǎn)方法可預(yù)期的熱原產(chǎn)出水平。

　　對(duì)于美國(guó)市場(chǎng)生產(chǎn)制藥產(chǎn)品的制藥設(shè)施應(yīng)接受美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的檢查，該機(jī)構(gòu)的目的旨在保證合理的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。對(duì)于注射用水系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，這意味著要符合美國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)，不過(guò)目前美國(guó)藥典并沒(méi)有規(guī)定高極限細(xì)菌數(shù)目，只提供了一個(gè)0.1cfu/ml 指導(dǎo)值。因此，F(xiàn)DA所關(guān)注的是在注射用水系統(tǒng)里細(xì)菌數(shù)量處于控制之下，需菌數(shù)量低并且相對(duì)穩(wěn)定；并且適當(dāng)設(shè)定警戒等級(jí)和行動(dòng)等級(jí)，以及達(dá)到這些等級(jí)必須采取的措施，有詳細(xì)文件作依據(jù)。

三、儲(chǔ)存和分配

　　生產(chǎn)無(wú)熱原水是個(gè)挑戰(zhàn)，而保證無(wú)熱原水在儲(chǔ)存和向用戶端分配過(guò)程中保持無(wú)菌狀態(tài)又是一個(gè)挑戰(zhàn)。這涉及到系統(tǒng)設(shè)計(jì)和管理的問(wèn)題。制藥工業(yè)往往是基于批次工藝，也就是說(shuō)需要間斷地大流量供水，以注滿反應(yīng)器。(水處理裝置連續(xù)運(yùn)行帶來(lái)好的性能，而系統(tǒng)的大產(chǎn)能和投資成本互為制約。所以，水處理系統(tǒng)以平均流量連續(xù)運(yùn)行的方式為設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。注滿儲(chǔ)水箱，再?gòu)膬?chǔ)水箱經(jīng)過(guò)循環(huán)分配系統(tǒng)，注滿反應(yīng)器。)于是，經(jīng)常會(huì)有相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間不需要注水，在此期間水是儲(chǔ)存在儲(chǔ)水箱和再循環(huán)系統(tǒng)里。如果水不流動(dòng)或者受到空氣中微生物污染，細(xì)菌可能開始生長(zhǎng)，造成細(xì)菌總數(shù)和熱原水平的上升。細(xì)菌會(huì)在停滯區(qū)和“死端”繁殖生長(zhǎng)，所以仔細(xì)的管路設(shè)計(jì)和通過(guò)環(huán)形主管進(jìn)行注射用水的連續(xù)再循環(huán)是儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)的重要前提。儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)有兩個(gè)方案：熱系統(tǒng)和冷系統(tǒng)。

　　當(dāng)采用蒸餾法生產(chǎn)注射用水時(shí)，熱分配系統(tǒng)就是適用的系統(tǒng)。利用蒸汽熱交換器補(bǔ)充在儲(chǔ)存和分配期間產(chǎn)生的熱損耗，可把蒸餾熱產(chǎn)物保持在80~90℃之間的溫度。在80℃溫度以上時(shí)，細(xì)菌的活性*不能存在，并且熱水保持幾乎無(wú)菌。雖然不會(huì)發(fā)生化學(xué)災(zāi)害，儲(chǔ)箱和管路還是需要加上保溫層，以保護(hù)人員的安全和減少熱損耗。此外，還需要使用端的冷卻，除非全都使用熱水。雖然這會(huì)提高系統(tǒng)的投資成本，但明顯地簡(jiǎn)化了管理程序。

　　如果發(fā)現(xiàn)熱水再循環(huán)系統(tǒng)里發(fā)生了污染，該系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行深度消毒。深度消毒經(jīng)常采用炙熱的潔凈蒸汽。當(dāng)系統(tǒng)排水后，潔凈蒸汽被注入此系統(tǒng)。蒸汽注滿循環(huán)系統(tǒng)，把溫度提高并維持在121℃的理想水平。此時(shí)低點(diǎn)和流出點(diǎn)全部打開，氣阱裝好，以保證系統(tǒng)里形成的冷凝水全部被排除，一小時(shí)后，重新把注射用水再次注入循環(huán)管路系統(tǒng)。

　　同熱注射用水循環(huán)系統(tǒng)相比，冷注射用水循環(huán)系統(tǒng)較不常見(jiàn)，其要求仔細(xì)的監(jiān)測(cè)和良好的管理。即便采用抑菌空氣排放過(guò)濾器或者儲(chǔ)水箱氮封的方法，細(xì)菌也不可避免地會(huì)進(jìn)入系統(tǒng)中，所以，日常的監(jiān)測(cè)是十分重要的。只要溫度保持較低，就能減少細(xì)菌的繁殖。10℃左右的溫度可以抑制大多數(shù)的細(xì)菌生長(zhǎng)，所以冷循環(huán)系統(tǒng)大多在低于25℃的溫度下運(yùn)行。一般通過(guò)熱交換器利用外界冷卻水為冷媒進(jìn)行冷卻。移除由于泵的運(yùn)能和從房頂空間的較高環(huán)境溫度得到的熱量。由于紫外線輻射能產(chǎn)生自由羥基并使自身產(chǎn)生的熱原發(fā)生氧化，所以，在冷循環(huán)系統(tǒng)里采用紫外線滅菌裝置能提供進(jìn)一步的滅菌保護(hù)。

　　細(xì)菌會(huì)滋生，特別是當(dāng)系統(tǒng)長(zhǎng)期不用時(shí)，這種情況會(huì)對(duì)熱原的數(shù)量水平產(chǎn)生影響。當(dāng)細(xì)菌的數(shù)量達(dá)到不可接受的水平時(shí)，系統(tǒng)必須停止運(yùn)行，進(jìn)行滅菌。目前，大多數(shù)系統(tǒng)采用自動(dòng)滅菌設(shè)計(jì)，這一裝置可以采用熱力或者臭氧進(jìn)行夜間滅菌。

　　熱力滅菌操作簡(jiǎn)便。開始一個(gè)滅菌周期，啟動(dòng)循環(huán)主管上的蒸汽熱交換器，循環(huán)水被加熱到約85℃，通常保持此溫度一小時(shí)，然后利用冷卻水熱交換器進(jìn)行冷卻。在管路上的溫度傳感器能探測(cè)和記錄滅菌作業(yè)確定完成，所以這一過(guò)程是可以被cGMP所認(rèn)證的。大型系統(tǒng)需要較高的熱量，即使管路有保溫層，加熱和冷卻的時(shí)間也會(huì)比較長(zhǎng)；為了保護(hù)人員免受傷害，保溫層也是必要的。

　　可以應(yīng)用于注射用水系統(tǒng)消毒的化學(xué)品是臭氧。同熱水或者蒸汽滅菌相比，此消毒劑的滅菌周期較短，并且可以在常溫下操作。因?yàn)槌粞蹩梢员蛔贤饩€所破壞，所以，在分配系統(tǒng)滅菌之前，系統(tǒng)使用的各種紫外線滅菌裝置必須關(guān)閉。膜電解池對(duì)過(guò)流的純水電解產(chǎn)生的臭氧，含有臭氧的純水注入儲(chǔ)水箱并與循環(huán)水混合。臭氧監(jiān)測(cè)器確保在系統(tǒng)的各個(gè)點(diǎn)均達(dá)到適當(dāng)?shù)某粞鯘舛?一般為0.2~0.5mg/L)，記錄下當(dāng)時(shí)的濃度和持續(xù)時(shí)間，供認(rèn)證需要。一旦管路的滅菌過(guò)程結(jié)束，啟動(dòng)紫外線裝置，以消除在分配環(huán)里的殘余臭氧，并自動(dòng)對(duì)殘余臭氧濃度再一次地監(jiān)測(cè)和記錄。